精彩回顾
HER2变异可驱动多种肿瘤类型的发生和发展，HER2靶点是目前ADC研发的热门赛道。近年来，新一代ADC T-DXd的涌现使HER2阳性肿瘤患者的抗HER2治疗疗效得到明显提升。本次WCLC & ESMO大会，T-DXd更是在肺癌、乳腺癌等多个领域带来重磅进展。
在肺癌领域，既往T-DXd在HER2突变晚期NSCLC患者中的运用已得到有效证明。本次WCLC大会上公布的DESTINY-Lung03研究则对T-DXd治疗既往经治的HER2过表达（IHC≥25%肿瘤细胞2+或3+）晚期NSCLC进行了探索。Part 1数据显示，T-DXd（5.4 mg/kg）单药治疗HER2过表达晚期NSCLC患者经确认的客不雅观缓解率（ORR）为44.4%，中位缓解持续韶光（DOR）为11.0个月；中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位总生存期（OS）为17.1个月。且无论HER2过表达状态（IHC 3+或IHC 2+）如何亦或是既往是否经EGFR-TKI治疗，均展现出良好疗效。在安全性方面，并未涌现新的安全性旗子暗记。该研究结果提示，T-DXd治疗既往经治的HER2过表达晚期NSCLC具有令人鼓舞的抗肿瘤活性与可控的安全性，与DESTINY-Lung01研究结果同等[1]。
在乳腺癌领域，本次ESMO大会公布了T-DXd DESTINYBreast-12研究的关键数据。数据显示，在既往经治的HER2阳性晚期乳腺癌中，基线脑转移行列步队的中位PFS为17.3个月，12个月PFS率为61.6%，ORR为51.7%；非脑转移行列步队的ORR为62.7%，安全性与T-DXd既往报告同等。该研究支持T-DXd用于HER2阳性晚期乳腺癌，无论是否存在脑转移[2]。
在其他癌种中，T-DXd同样展现出良好疗效。本次ESMO年会公布的DESTINY-Gastric03研究数据显示，晚期食管癌、胃癌或胃食管交界腺癌患者进行T-DXd联合用药显示出有前景的抗肿瘤活性（ORR 58%~78%），总体安全性可控[3]。此外，MYTHOS研究显示，T-DXd治疗复发/转移性HER2阳性唾液腺癌患者ORR为68.4%，DCR为100%，中位PFS为15.9个月，安全性也与T-DXd已知特色同等，提示T-DXd可能是该类患者的有效之选[4]。
除T-DXd外，今年ESMO年会上还公布了其他HER-2 ADC的干系数据。RC48G001 行列步队C数据显示，RC48联合帕博利珠单坑治疗既往未经治的HER2阳性/HER2低表达的晚期或转移性尿路上皮癌整体ORR为75%，初步疗效良好，且安全性可控[5]。一项I期研究显示，IBI354治疗晚期妇科癌症同样初显成效[6]。
TROP2 ADC 2024 WCLC & ESMO大会
精彩回顾
除HER2 ADC外，TROP2 ADC也是目前研发的热门赛道。当前多款TROP2 ADC均已进入临床研究阶段，个中针对Dato-DXd和SG在现阶段开展的临床试验较为广泛。
在肺癌领域，既往基于Dato-DXd开展的III期TROPION-Lung01研究已经明确了Dato-DXd较多西他赛在既往经治的伴或不伴可靶向基因组变异（AGA）的晚期NSCLC 患者中PFS具有显著获益（HR=0.75，P=0.004）[7]。本次WCLC大会公布了Dato-DXd TROPION-Lung01研究的终极OS数据，数据显示，在ITT人群中，Dato-DXd较多西他赛仅在数值上表现更优（12.9 vs 11.8个月，HR=0.94，P=0.530）；但在非鳞NSCLC亚组中，Dato-DXd展现出OS获益趋势（14.6 vs 12.3个月；HR=0.84，95% CI 0.68–1.05），患者整体耐受性同样良好[7]。此外，基于SG开展的EVOKE-01、EVOKE-02研究在本次WCLC大会也进行了亮相。EVOKE-01研究既往报告的ITT人群的OS数据并未达预期，更新数据显示，SG较多西他赛在抗PD-(L)1治疗方案无反应（SD/PD）的mNSCLC亚组患者中显示出具有临床意义的OS改进（HR, 0.75; 95% CI, 0.58-0.97）[8]。EVOKE-02研究显示，SG+帕博利珠单坑+卡铂一线治疗非鳞NSCLC ORR为45.1%，中位PFS为8.1个月；治疗鳞状NSCLC ORR为39.0%，中位PFS为8.3个月。研究还提示，在适当的支持方法下，SG与标准剂量的帕博利珠单抗和卡铂联合治疗的安全性在7.5mg/kg剂量下可控[9]。
在乳腺癌领域，本次ESMO大会报告了I-SPY 2.2研究中Dato-DXd的新赞助治疗数据，结果显示，Dato-DXd 联合度伐利尤单抗策略在免疫标志物阳性亚型（79%）和HR-/HER2-亚型（62%）乳腺癌中取得较高的pCR；Dato-DXd单药策略总体pCR为38.1%，提示Dato-DXd±度伐利尤单抗新赞助治疗在乳腺癌中运用可期[10,11]。此外，一项I期研究显示，新型TROP2 ADC ESG401治疗HER2阴性转移性乳腺癌在脑转移和全身病变中均展现出良好效果[12]。
在其他癌种中，本次ESMO大会报告了Dato-DXd TROPION-PanTumor03研究在既往经治的晚期子宫内膜癌（EC）或卵巢癌（OC）人群中的数据，在EC行列步队中，ORR为27.5%，中位PFS为6.3个月；在OC行列步队中ORR为42.9%，中位PFS为5.6个月，两行列步队均展现出精良疗效，且安全性与Dato-DXd既往报告数据同等[13]。此外，TROP2 ADC SHR-A1921在铂耐药卵巢癌患者中开展的首次人体试验同样展现出良好疗效与可控的安全性[14]。
其他靶点ADC 2024 WCLC & ESMO大会
精彩回顾
除HER2、TROP2靶点外，其他多种不同靶点的ADC药物在肺癌、乳腺癌以及全身多种实体瘤中也已展现出初步疗效，呈现百花齐放之势。在今年WCLC和ESMO大会上也呈现出诸多值得关注的其他靶点ADC药物。
在肺癌领域，CARMEN-LC03研究显示，CEACAM5 ADC Tusamitamab ravtansine 较多西他赛治疗既往经治的晚期非鳞NSCLC的PFS（P=0.8204）和OS（P=0.112）虽未达预期，但在≥80% CEACAM5表达的患者中不雅观察到PFS（HR=0.866，95% CI 0.597–1.257）和OS（HR=0.711，95% CI 0.492–1.028）的改进趋势[15]。LUMINOSITY研究显示，c-Met ADC Telisotuzumab Vedotin治疗c-Met蛋白过表达（≥25%肿瘤细胞IHC 3+）的非鳞EGFR WT NSCLC亚裔人群整体ORR为35.4%，在c-Met高表达（≥50%肿瘤细胞IHC 3+）人群中ORR为46.2%，疗效良好，安全性也可管理[16]。IDeate-Lung01研究则探索了B7-H3 ADC I-DXd在广泛期SCLC中的运用，数据显示，12mg/kg剂量组和8mg/kg剂量组的ORR分别为54.8%和26.1%，中位PFS分别为5.5个月vs 4.2个月，中位OS分别为11.8个月vs 9.4个月，12mg/kg剂量组治疗疗效更优，治疗干系不良事宜虽高于8mg/kg剂量组，但整体安全性可控[17]。
在乳腺癌领域，ICARUS-BREAST01研究则探索了HER3 ADC Patritumab deruxtecan在经CDK4/6抑制剂和一线化疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治疗效果。数据显示，HER3-DXd治疗后经确认的ORR为53.5%，中位PFS为9.4个月，显示出具有临床意义的活性，且安全性也可控可管理[18]。
此外，多款新型ADC在 I期试验中也展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。B7-H4 ADC AZD8205在晚期实体瘤中的首次人体试验数据展现出初步疗效，安全性可控可管理[19]。其他CLDN6 ADC TORL-1-23[20]、B7-H3 ADC YL201[21]等ADC药物均在晚期实体瘤的首次人体试验中初显成效，前景可期。
小结
在今年的WCLC & ESMO大会上，多款ADC药物大放异彩，个中T-DXd、Dato-DXd在多领域肿瘤患者的探索中均保持了同等的精良疗效和良好的安全性。此外，针对ADC药物的研发靶点与覆盖的肿瘤领域也正趋向于多样化，有望为肿瘤患者带来更为多元、更为有效的治疗选择，相信未来随着更多ADC药物的入局，各瘤肿患者均有望迎来治疗的春天。
专家简介
宋霞 教授
山西省肿瘤医院呼吸内科，主任医师，硕士生导师
中国医药教诲协会肿瘤化学治疗专委会副主任委员
中国医药教诲协会肺部肿瘤专委会
山西省COE中央主任
中国老年肿瘤学会肿瘤与微生物专委会常委
中华医学会肿瘤内科专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员
中国医匆匆会胸部肿瘤分会、肿瘤内科分会委员
北京肿瘤防治研究会肺癌专委会、免疫专委会、药物不良反应专委会副主任委员
山西省老年医学学会胸部肿瘤分会会长
山西省老年医学学会、山西省抗癌协会常务理事、山西省医学会理事
山西省抗癌协会肺癌专委会、肿瘤转移专委会、靶向治疗委员会副主任委员
山西省营养学会肿瘤分会副主任委员
山西省学术科技带头人、三晋英才
参考文献：
1. D. Planchard, et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1. 2024 WCLC Abs OA16.05.
2. Nancy Lin, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+; advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINY-Breast12 primary results. 2024 ESMO Abs LBA18.
3. Yelena Y. Janjigian, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) monotherapy and combinations in patients (pts) with advanced/metastatic HER2-positive (HER2+) esophageal, gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): DESTINY-Gastric03 (DG-03). 2024 ESMO Abs 1401O.
4. Ichiro Kinoshita, et al. Phase II study of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-positive recurrent/metastatic salivary gland cancer: Results from the MYTHOS trial. 2024 ESMO Abs 849O.
5. Matthew D. Galsky, et al. Preliminary efficacy and safety of disitamab vedotin (DV) with pembrolizumab (P) in treatment (Tx)-naive HER2-expressing, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (la/mUC): RC48G001 cohort C. 2024 ESMO Abs 1967MO.
6. Jin Shu, et al. IBI354 (anti-HER2 antibody-drug conjugate [ADC]) in patients (pts) with advanced gynecological cancers (Gynecol C): Results from a phase I study. 2024 ESMO Abs 720MO.
7. J. Sands, et al. Datopotamab Deruxtecan Vs Docetaxel in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: Final Overall Survival from TROPION-Lung01. 2024 WCLC Abs OA08.03.
8. M.C. Garassino, et al. Sacituzumab Govitecan vs Docetaxel in Patients with mNSCLC Non-responsive to Last Anti-PD-(L)1-containing Regimen: EVOKE-01. 2024 WCLC Abs OA08.06.
9. J. Gray, et al. Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab + Carboplatin in 1L Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The EVOKE-02 Study. 2024 WCLC Abs OA08.07.
10. M. Trivedi, et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) treatment strategy in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY 2.2 trial. 2024 ESMO Abs LBA15.
11. K. Khoury, et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY 2.2 trial. 2024 ESMO Abs LBA16.
12. Fei Ma, et al. ESG401, a novel Trop2 antibody-drug conjugate (ADC), and its efficacy evidence in HER2-negative metastatic breast cancer with brain metastases. 2024 ESMO Abs 344MO.
13. Ana Oaknin, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with endometrial (EC) or ovarian cancer (OC): Results from the phase II TROPION-PanTumor03 study. 2024 ESMO Abs 714MO.
14. Dihong Tang, et al. SHR-A1921 in platinum-resistant ovarian cancer (PROC): data from a first-in-human (FIH) phase I study. 2024 ESMO 717MO.
15. B. Besse, et al. Tusamitamab Ravtansine vs Docetaxel in Previously Treated Advanced Nonsquamous NSCLC: Results from Phase 3 CARMEN-LC03 Trial. 2024 WCLC OA08.05.
16. H. Horinouchi, et al. Telisotuzumab Vedotin in Asian Patients with C-Met Protein-Overexpressing Non-Squamous EGFR WT NSCLC: Results from LUMINOSITY. 2024 WCLC OA16.03.
17. C.M. Rudin, et al. Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd) in Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC): Interim Analysis of Ideate-lung01. 2024 WCLC OA04.03
18. Barbara Pistilli, et al. Efficacy, safety and biomarker analysis of ICARUS-BREAST01: A phase II study of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC). 2024 ESMO 340O.
19. Funda Meric-Bernstam, et al. Initial results from a first-in-human study of the B7-H4-directed antibody-drug conjugate (ADC) AZD8205 (puxitatug samrotecan) in patients with advanced/metastatic solid tumors. 2024 ESMO 606O.
20. Gottfried E. Konecny, et al. Phase I, two-part, multicenter first-in-human (FIH) study of TORL-1-23: A novel claudin 6 (CLDN6) targeting antibody drug conjugate (ADC) in patient with advanced solid tumors. 2024 ESMO 721MO.
21. Hongyun Zhao, et al. YL201, a novel B7H3-targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced solid tumors: Results from a first-in-human phase I study. 2024 ESMO 605O.
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撰写：Shirley
审校：Shirley
排版：Yian
实行：Squid
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