至此，于 2007 年启动的浩大的 HMP 项目也基本发布结束。人类微生物组操持表明，微生物群落是人类生物学的一个组成部分，在人类康健方面发挥着重要浸染。人类微生物学研究的大量创造，提高了人类对付多种疾病的认识，开拓了与微生物群落干系疾病的预测新手段，也引领了以饮食补充、菌群移植等为根本规复人体微生物群落的疾病治疗新方法的发展。
图 | 5 月 30 日凌晨 Nature 和 Nature Medicine 揭橥的三篇 HMP 成果文章（来源：Nature）
作为人类微生物组操持的第二阶段，人类微生物组整合操持旨在利用各种组学技能，对有身和早产群体、炎症性肠病患者和 2 型糖尿病患者三个不同行列步队人群的微生物组和宿主进行剖析，建立综合的纵向数据集，探索微生物组和宿主的韶光动态变革（如免疫相应和新陈代谢），以理解这些疾病中的微生物-宿主互作影响。
美国麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所的打算生物学和生物信息学教授 Curtis Huttenhower 表示，“人类微生物组学操持，总体上是一项理解微生物组对康健影响，以及创建一个研究微生物组以创造新的疾病诊断和治疗方法的研究职员资源社区的旗舰型项目。作为这项操持的一部分，我们的研究结果为早期创造即将发生的疾病活动铺平了道路，这也就意味着我们可以积极采纳治疗干预，或者探求潜在的新的生化治疗机会，以应对 IBD（炎症性肠病）。”
研究之一的论文作者、Broad 研究所的 Jason Lloyd-Price 表示，“考虑到微生物群落与我们的康健有着如此紧密的联系，这些结果为我们如何避免这种关系出错时涌现的问题，以及我们如何更好地管理这些终生伴侣，供应了线索。”
Nature 当天同期揭橥的多篇评论文章也指出，人类微生物组操持将人体中创造的与康健干系的微生物置于中央舞台上，该项目的第二阶段显示了微生物的紊乱如何与宿主疾病过程干系联。对付宿主-微生物组相互浸染的机制探究，供应了丰富、独特的数据资源，并代表了未来人类微生物组多学科研究的范例，对付未来的精准医学方法也具有主要代价。
人类微生物组操持
2003 年 4 月 15 日，由 6 国科学家共同参与的人类基因组操持（HGP）绘制出完全的人类基因组图谱。这个被誉为生命科学 “登月操持” 的研究项目，历时 10 多年、耗资 30 亿美元完成人类染色体中 30 亿个碱基对组成的核苷酸序列测定，为人类揭开自身奥秘奠定了坚实的根本。
在人类基因组操持完成后，许多科学家认识到解密人类基因组并不能完备节制人类疾病与康健的关键问题，由于人类对与自己共生的巨大数量的微生物群落还险些一无所知。据估算，人体内存在着数以万亿计的微生物，仅人体肠道内就寄生着 10 万亿个细菌，是一个成年人自身细胞数量的数倍！
正常情形下一个人拉出的“粑粑”，撤除水分的固体物中约有 50% 都是肠道细菌的“尸体”。
而且多项研究创造，这些寄生在人体中的微生物在人体多种生理生化功能中发挥着重要浸染。比如它们能够影响体重和消化能力，能够抵御传染，影响自身免疫疾病的患病风险，乃至还会影响人体对癌症治疗药物的效果。
图 | 人体鼻腔细菌群落的彩色扫描显微图（来源：STEVE GSCHMEISSNER/SPL）
但一个人的康健状态与体内微生物群落联系背后的机制仍未得到阐明。人体内究竟有多少种微生物共生？在一个人有身或病毒传染过程中，微生物群落如何动态变革？ 微生物群落的哪些变革代表了康健变革的缘故原由？它们如何与免疫系统和新陈代谢等生理过程相结合？微生物移植为何又成为一些人疾病成功治疗的条件？
为了更加科学全面地理解人类微生物组，探究人体微生物与疾病康健之间的关联，2007 年美国国立卫生研究院联合浩瀚研究机构正式启动人类微生物组操持，该项目也被认为是人类基因组操持的延伸。
HMP 第一阶段（HMP1）于 2013 年结束，来自美国麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所、贝勒医学院、华盛顿大学医学院和 J. Craig Venter 研究所的研究职员，通过对 300 名康健个体鼻腔、口腔、皮肤、胃肠道和泌尿生殖道的微生物群落进行 16S rRNA 测序，识别了生活在人体内各个部位的数千种细菌、真菌以及病毒，揭示了人体微生物群落的繁芜性，证明了寄生在人体内的微生物是人类生物学不可或缺的一部分，也寻衅了医学界认为微生物只是传染病病原体的传统不雅观点。
2014 年，HMP 第二阶段（HMP2）即iHMP启动，旨在特定疾病人群的纵向研究中通过剖析微生物组和宿主活动，以及创建微生物组和宿主功能特点的整合数据集来研究这些相互关系，并进一步阐明人体微生物在康健和疾病中的关键浸染。
图 | HMP 第一阶段和第二阶段（来源：Nature）
在这个阶段，iHMP 利用多种组学技能从微生物组干系病症的三个不同人群行列步队研究中，创建来自微生物组和宿主的综合纵向数据集，分别是由弗吉尼亚联邦大学（Virginia Commonwealth University）阴道微生物群落研究小组领导的“微生物组学研究：有身整合”（MOMS-PI）项目、由美国麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所 Ramnik Xavier 和 Curtis Huttenhower 领导的多机构研究团队开展的炎症性肠病（IBD）多组学数据库(IBDMDB)项目，以及由斯坦福大学人类宿主和微生物组领先专家领导的整合个人组学操持（IPOP）。
阴道微生物与有身、早产
早产（PTB）可能对新生儿造成严重后果，包括去世亡和长期残疾。在美国，大约 10％ 的分娩是早产儿，发展中国家的早产发生率更高。环境成分包括女性生殖道的微生物组，是早产的主要缘故原由。
值得把稳的是，研究职员曾创造这些成分对非洲裔女性的影响更大，她们也承担着最高的早产风险。近几十年来，环球婴儿去世亡率已经大幅低落，但早产的发生率并没有太大变革，预测个体早产发生风险的进展也结束不前。
作为 iHMP 的一部分，MOMS-PI 项目团队与西雅图儿童医院、环球防止早产和去世产同盟（GAPPS）的互助，旨在更好地理解微生物组和宿主在全体受孕期间的变革，并对孕妇微生物组进行识别表征，以评估其对早产风险的影响。
在本项研究中，孕妇和新生儿样本数据在弗吉尼亚联邦大学和 GAPPS 附属的诊所采集。研究职员在全体孕期、分娩、出院和随访期间，通过多次出诊从孕妇身体多个部位采集标本，并进行康健调查问卷；而对新生儿则在分娩、出院和随访时采样。
MOMS-PI 团队纵向追踪 1527 名妇女，共网络 206437 份样本，包括产妇阴道、口腔、直肠、皮肤、鼻腔、血液、尿液和婴儿产品，以及婴儿脐带和脐带血、胎粪和第一次粪便、口腔、皮肤和直肠。
图 | 与自发性早产干系的人体微生物分类（来源：Nature）
通过对 597 名孕妇的 12039 份样本以及个中 45 名早产儿和 90 名足月分娩对照者的 16S rRNA、宏基因组、宏转录组和细胞因子谱的纵向剖析，研究团队创造，早产妇女阴道内的卷曲乳杆菌（Lactobacillus crispatus）水平明显较低，而 BVAB1、Sneathia amnii、TM7-H1、一组普氏菌属（Prevotella）物种和其余 9 个分类群的水平较高。
此外，MOMS-PI 研究团队还描述了 BVAB1 和 TM7-H1 的第一个代表性基因组，创造这些与早产干系的勾引菌群与阴道分泌物中的匆匆炎细胞因子（包括 IL-1β、IL-6、MIP-1β和嗜酸性粒细胞趋化因子-1）干系。而这些创造显示出评估和预测早产风险的新机会。
MOMS-PI 研究团队确定了阴道微生物群、宿主反应和受孕结局之间的有趣关联，这些关联与某些自发性早产病例中阴道变革微生物的参与不雅观察同等。随着微生物组、其他环境成分和新数据的加入，有望提高我们预测受孕早期早产风险的能力，通过识别高危患者促进临床试验，乃至能够实现针对性的治疗。
肠道菌群与炎症性肠病
炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），影响环球数百万人，在过去 50 年里发病率一贯在增加。克罗恩病和溃疡性结肠炎是受临床、免疫、分子、遗传和微生物水平上殽杂影响的繁芜疾病，病因和发病机制至今尚未完备明确。
有研究指出，IBD 与城市化、饮食模式转变、抗菌药物暴露、体内微生物稳态等多种成分干系。肠道微生物不仅一贯以来被认为与 IBD 发病密切干系，一些研究乃至创造粪便菌群移植能够作为 IBD 治疗干预的新方法。
为了更好地理解成人和儿童 IBD 肠道微生物群随韶光的变革，IBDMDB 项目团队对来自五个临床中央的 132 人进行跟踪研究。克罗恩病、溃疡性结肠炎患者和非 IBD 对照组的样本分别在麻省综合医院（成人初发病人）、艾莫利大学（儿科初发病人）、辛辛那提儿童医院（儿科新发病人）和西达赛奈医疗中央（成人建册病人）采集。每个患者采集三种不同标本：纵向粪便样本、定期组织活检和定期血样。
在为期一年的研究中，研究团队共网络了 1785 个粪便样本、651 个肠道活组织检讨和 529 个血液样本，并尽可能地从同一组样品中产生多个分子谱，包括粪便宏基因组、宏转录组、宏蛋白组、病毒组、代谢组，以及宿主外显子组、表不雅观基因组、转录组和血清资料等，同时不雅观察多种类型的宿主和微生物分子及临床活动随韶光的变革，天生疾病期间宿主和微生物活动的综合纵向分子谱。
图 | IBD 患者宿主-微生物组动力学（来源：Nature）
在这里，研究团队揭示炎症性肠病活动期间肠道微生物组功能性失落调的综合视图。研究证明在 IBD 疾病发展期间，兼性厌氧菌的范例增加因此专性厌氧菌为代价的，也对应着微生物转录（例如梭状芽胞杆菌）、代谢物（酰基肉碱、胆酸和短链脂肪酸）以及宿主血清中抗体水平的变革。
此外，同时进行的转录组学和粘膜组织切片 16S 扩增子剖析也确定了可能塑造微生物群落的潜在宿主因子，特殊是一些趋化因子，在疾病活动期间参与了潜在的失落调相互浸染。
IBDMDB 研究项目供应了迄今为止炎症性肠病中宿主和微生物活动的最全面的描述，对付在 IBD 疾病过程中微生物组和宿主免疫反应的各种差异识别，也指明了治疗 IBD 的新潜在方向。
微生物组与糖尿病
过去 30 年来，环球糖尿病发病率持续上升，糖尿病患者数量已高达 4.22 亿（个中 90% 以上是 2 型糖尿病），每年造玉成球 150 万人直接去世亡。糖尿病前期是发展为 2 型糖尿病的高风险状态，常日难以被诊断。每年大约有 5% 的糖尿病前期患者会发展为糖尿病患者，而 70% 的糖尿病前期患者终极会在他们的生平中患上糖尿病。
研究表明，糖尿病前期和 2 型糖尿病常日与胰岛素抵抗有关，即细胞对正常分泌的胰岛素产生抵抗失落去降落血糖的相应，而发生胰岛素抵抗的详细机制，以及糖尿病早期向 2 型糖尿病完备转变的关键过程，目前尚未明确。
为了更好地理解 2 型糖尿病早期阶段宿主和微生物的动态互作，领导 IPOP 项目的斯坦福大学研究团队对 106 名康健和糖尿病前期患者进行了为期四年的跟踪调查，记录这些患者每个季度的呼吸道病毒传染（RVI）等康健状况，并采集了受试者的血液样本和微生物组样本（包括鼻咽拭子和粪便、尿液样本），对转录组、代谢组、细胞因子和蛋白质组以及微生物组的变革进行了深入剖析。
这个丰富的纵向数据集揭示了许多见地。首先，康健状况在个体之间是不同的，同时显示出不同的内部变革和/或个人之间的变革；
其次，经历呼吸道病毒传染（RVI）或体重变革的个体在这些扰动期间显示出数千个特定的分子和微生物变革，并且胰岛素抵抗和胰岛素敏感个体对扰动的反应非常不同。比如在 RVI 期间，胰岛素抵抗的参与者表现出明显的炎症反应减少和延迟，而且与胰岛素敏感的参与者比较，胰岛素抵抗参与者的肠道微生物发生了改变。此外，胰岛素敏感个体在 RVI 期间鼻微生物的丰富度和多样性均有所低落，而胰岛素抵抗组则无明显变革；
图 | 糖尿病前期患者饮食滋扰和传染时的宿主和微生物反应差异（来源：Nature）
第三，对成千上万个分子进行的全局联合剖析，揭示了胰岛素抵抗个体与胰岛素敏感个体之间的特定联系，而胰岛素抵抗个体与胰岛素敏感个体之间的联系则不同，这表明两组宿主-微生物相互浸染的模式不同；
末了，IPOP 团队确定了 2 型糖尿病发病前个体的早期分子特色，包括炎症标志物白细胞介素-1 受体激动剂（IL-1RA）和高敏 C-反应蛋白（hs-CRP） 。
此外，这项研究的另一个主要目标是评估宿主微生物组多组学和干系的新兴技能如何能够更好地管理病人的康健。IPOP 团队创造，随着韶光的推移，对每个个体的丈量数据可以及早创造不同受试者潜在的疾病状态，例如，一些人在空腹血糖测试中首次显示出糖尿病范围内的丈量值，而另一些人则在血红蛋白 A1c、口服葡萄糖耐量测试，乃至是连续血糖监测中才显示出糖尿病范围内的丈量值。这些结果以及随韶光推移血糖失落调的详细表征解释了 2 型糖尿病发展的异质性。
总体而言，IPOP 研究揭示了葡萄糖失落调和康健个体在康健和疾病期间不同的反应，这些数据也导致了微生物干系的、临床可操作的康健创造，包括代谢疾病、心血管疾病、血液或肿瘤疾病以及其他领域，这些疾病旗子暗记每每在症状涌现之前就已经存在，显示出利用包括微生物组在内的大数据更好地预测和管理人类康健的能力。
人类微生物组学的下一步
在过去十年中，用于人类微生物组研究的资金投入超过 17 亿美元，最大的科研投资（约10亿美元）发生在美国，个中约 20% 的资金投入了 NIH 的人类微生物组操持。NIH 人类微生物组操持也促进了环球其它人类微生物组研究项目的开展，欧盟、中国、加拿大、爱尔兰、韩国和日本也开展了类似的大型项目。
微生物组学研究的进展也引起了家当界的关注。目前，用于以人体微生物为根本的诊断和治疗的产品市场规模估计在 2.75 亿美元至 4 亿美元之间，估量到 2024 年，这一数字将增至 7.5 亿至 19 亿美元。
图 | 人类微生物组（来源：National Human Genome Research Institute）
包括 HMP 在内的人类微生物组研究结果共同表明，微生物组是人类生物学的一个主要组成部分，也证明了微生物组对人类康健和发展的主要性。宿主个体间的差异以及高度多样的微生物群落动态变革，推动了利用多种互补纵向丈量方法进行群体微生物研究新方法的发展，也强调了用机理模型跟踪此类研究以验证因果关系的必要性。
HMP 项目也正在创造人类微生物组研究所需的最丰富资源。仅从数据量上来看，HMP1 和 HMP2 两个阶段统共产生了 42 TB 的多组学数据，这些数据都在 HMP 数据折衷中央（DCC）存档和管理，供环球科研职员无限制利用。
图 | 人类微生物组操持数据官网（来源：www.hmpdacc.org）
而 HMP 项目成功结束，更大的意义在于为所有人类微生物组研究职员留下了一笔持久的“资产”，供应了丰富的数据和生物样本资源。很显然，HMP 的研究结果为未来的研究揭示了许多新的研究路子和技能，使 NIH 和其他研究机构能够在此根本上连续更好地开展事情。
不过，与任何大型研究一样，iHMP 提出的新问题比它所回答的要多。纵然从纳入 iHMP 的三项研究来看，微生物群落中个体间基线差异及其随韶光动态变革的病因学并不明显。许多免疫和生化反应彷佛与一些宿主个体所特有的菌株有关，但尚不清楚这些菌株对其干系的疾病表型是否充分或必要。
如今，与人类干系的微生物学也已经超越了传染病和胃肠道疾病，扩展到了几十年前险些无法想象的领域，包括新陈代谢、肿瘤、母婴康健和中枢神经系统，我们也期待着基于该项目资源的新创造，以及未来令人愉快的创造。
对付未来 10 年人类微生物组研究的重点，美国国家人类基因组研究所HMP项目主任 Lita Proctor 在 Nature 杂志同期揭橥评论文章指出，要实现基于微生物组的医学梦想，还须要增加我们对宿主-微生物相互浸染的生态学和进化层面的理解。
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参考：
https://www.nature.com/articles/d41586-019-01591-y
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1236-x
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1236-x
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1238-8
https://www.nature.com/articles/d41586-019-01654-0
https://www.nature.com/articles/d41586-019-01591-y
https://hmpdacc.org
