小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15％，约30%的SCLC在确诊时为局限期，70%为广泛期。既往广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的标准一线化疗方案为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷，但一线化疗作为SCLC的“基石”药物疗效有限，易发生耐药进展，直至“免疫+化疗方案”开启了SCLC治疗新篇章。
小细胞肺癌治疗策略演化
小细胞肺癌治疗新进展-打破篇
ES-SCLC一线治疗进展
在IMpower133研究中，阿替利珠单抗+化疗组vs.单独化疗组的中位总生存（mOS）为12.3个月和10.3个月（HR=0.76），中位无进展生存（mPFS）分别为5.2和4.3个月（HR=0.77）。在CASPIAN研究中，度伐利尤单抗+化疗vs.单独化疗组的mOS分别为12.9和10.5个月（HR=0.71），mPFS分别为5.1和5.5个月（HR=0.80），3年OS率分别为17.6%和5.8%。CASPIAN中国行列步队与环球行列步队获益趋势同等，mOS为14.4个月（化疗组10.9个月）。IMpower133和CASPIAN研究成功开启了ES-SCLC免疫治疗的新时期，使得PD-L1抑制剂联合化疗成为ES-SCLC的一线治疗新标准。CASPIAN研究3年数据证明免疫联合治疗带来持久的生存获益，真实天下数据进一步验证其临床疗效。
以CAPSTONE-1、ASTRUM-005为代表的新型PDx联合化疗方案，进一步验证了免疫检讨点抑制剂（ICIs）在ES-SCLC一线的运用。CAPSTONE-1研究中阿得贝利单抗（PD-L1）联合化疗vs.单用化疗组的mOS分别为15.3 vs 12.8（P=0.0017）。ASTRUM-005研究中斯鲁利单抗（PD-1）联合化疗vs.单用化疗组的mOS分别为15.4 vs 10.9个月（P<0.001）。
SKYSCRAPER-02研究评估了IMpower133方案联合新型ICI的方案，Tiragolumab+阿替利珠单抗+EC一线治疗ES-SCLC患者未能延长ES-SCLC的生存期。
ETER 701研究是第一项评估安罗替尼+EC±新型PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗（Benmelstobart）vs 安慰剂+EC一线治疗ES-SCLC的III期随机临床研究，截至韶光2022年5月14日（中位随访韶光14.0个月），公布的四药组mOS为19.3个月（vs化疗组11.9个月）。
PAVE是一项探索PD-L1抗体阿维鲁单抗（Avelumab）嵌入到铂类-依托泊苷化疗治疗ES-SCLC的II期研究，未达到其紧张终点（即1年PFS率从10%改进至25%）。
我国学者开展的LEAD研究显示，度伐利尤单抗和EP根本上联合低剂量放疗（LDRT）(15 Gy/5f)显示了良好的疗效，尤其延长了一线ES-SCLC患者的mPFS，提示可以进一步开展研究验证该治疗模式在ES-SCLC中的疗效和代价。
ES-SCLC一线获批适应症临床研究
复发SCLC治疗进展
免疫联合治疗时期下，复发SCLC治疗策略需进一步探索。只管SCLC对付初始治疗敏感，但多数患者在短期内复发及耐药。对付复发后SCLC患者，目前药物治疗研究进展缓慢且选择有限，二线选择为拓扑替康或原方案（除一线运用免疫），≥三线选择为安罗替尼，其疗效和安全性在ALTER 1202等研究中得到验证。
2024 CSCO小细胞肺癌诊疗指南的注释部分更新了芦比替丁（鲁比卡丁）联合帕博利珠单抗治疗复发SCLC的1/2期LUPER研究数据，该方案二线治疗复发SCLC安全性可耐受，有效性有待进一步验证。
复发SCLC关键研究
LS-SCLC治疗进展
同步放化疗（cCRT）仍是局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的治疗基石，目前，免疫治疗已经前移至LS-SCLC。2022年揭橥于Eur J Cancer期刊的一项研究显示，cCRT联合度伐利尤单抗在LS-SCLC中展现出了良好的临床疗效和可耐受的安全性，期待III期注册研究的结果。
以放化疗+免疫为骨架的ADRIATIC等研究值得期待。III期ADRIATIC研究正在评估度伐利尤单抗±Tremelimumab比拟安慰剂用于同步放化疗后未进展的局限期小细胞肺癌患者。
小细胞肺癌治疗的寻衅与机遇—展望篇
寻衅一：如何进一步完善免疫治疗方案？
在CASPIAN与IMpower133研究中，试验组和对照组的生存曲线均呈现早期重叠，几个月后才开始明显分开的表现。如何进一步完善免疫治疗方案？
加用勾引化疗的探索：REACTION研究评估了ES-SCLC患者在2周期勾引化疗（铂类/依托泊苷）部分缓解（PR）或完备缓解（CR）后，随机分配接管帕博利珠单抗+化疗 vs 化疗，该研究未达到紧张研究终点。
免疫坚持治疗：免疫仅用于坚持治疗的策略失落败，CheckMate 451研究创造，在接管一线含铂双药化疗后未涌现疾病进展的ES-SCLC患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为坚持治疗vs.安慰剂未能显示OS获益。免疫联合坚持治疗方案正在探索中：Ⅱ期随机对照研究DURABLE正在探索度伐利尤单抗联合安罗替尼坚持治疗ES-SCLC的疗效与安全性，Ⅱ期单臂TRIDENT研究正在探索度伐利尤单抗联合奥拉帕利作为ES-SCLC一线坚持治疗的疗效与安全性。
联合胸部放疗：Ⅲ期随机临床研究CREST研究显示，ES-SCLC患者在化疗缓解后加胸部巩固放疗（TRT）可明显提升OS率。IMpower 133或CASPIAN研究中的患者均未进行TRT。为验证在免疫+化疗根本上加用TRT能否进一步改进疗效，中国学者发起了Ⅱ期单臂LEAD研究，2024 ELCC发布的研究结果显示LDRT＋度伐利尤单抗+化疗延长了ES-SCLC一线治疗的mPFS，且耐受性良好。
寻衅二：如何筛选获益长期获益人群？
PD-L1和TMB不能作为生物标志物：IMpower133和CASPIAN等研究的亚组剖析并未显示PD-L1表达、TMB与免疫联合治疗的疗效有关，提示PD-L1和TMB均非预测Biomarker，精准治疗尚需更多探索。
通过SCLC分子分型筛选获益人群：临床前研究和肿瘤模型试验证明，SCLC根据4个关键的转录因子（ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1）表达的差异可有四种亚型。CASPIAN研究探索性分子生物学剖析显示，YAP1亚型/Inflamed亚型的免疫治疗获益最显著。
SCLC免疫微环境对疗效的影响：比较非小细胞肺癌（NSCLC），SCLC是免疫“冷肿瘤”。前期研究创造免疫细胞浸润与SCLC的永生计干系。CASPIAN临床研究探索性剖析也显示，具有高T细胞炎症特色的患者在度伐利尤单抗+EP化疗组的OS更长，这可能代表了一个对免疫治疗应答更好的亚型。
寻衅三：如何应对耐药？
免疫治疗的耐药模式包括原发性耐药（primary resistance）和得到性耐药（acquired resistance）。尽早运用联合方案（最大程度地靶向尚未接管治疗、异质性相对弱的SCLC肿瘤细胞），或可最大程度战胜耐药，提高疗效。此外，研究显示SCLC化疗进展后肿瘤异质性增加，提示针对多种耐药机制的一线联合疗法或可最大程度改进SCLC患者生存。
联合治疗方案正在探索中。在SCLC进入免疫治疗时期，为协同强化免疫治疗疗效，一系列联合治疗方案正处于临床探索阶段。免疫检讨点抑制剂与不同MoA药物联合治疗或可增益疗效，以PD-L1+化疗为根本，一些新兴的药物（如奥拉帕利、Rova-T、双抗、ADC等）可能是未来免疫联合治疗SCLC的联合优选。
总之，PD-L1+化疗的联合方案已经成为SCLC标准治疗，未来仍有很多寻衅，也须要更多的探索：①完善标准治疗方案：免疫联合坚持治疗、TRT的加入或可带来SCLC治疗新模式；②多维度探求biomarkers：SCLC分子分型和TME干系研究，可能有利于精准化方案的制订；③应对耐药：探索早期联合治疗方案、研究创新药物以及免疫协同，或可最大程度战胜耐药，提高疗效。
李敏 教授
主任医师、教授、博士生导师
中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科副主任；
湖南省呼吸疾病临床医学研究中央常务副主任；
中国呼吸肿瘤协作组青委会副主委;
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员；
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会委员；
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员；
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员；
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会常委；
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员；
中国临床肿瘤学会肿瘤标志物专委会委员。
