近期，湘雅医院宋伟涛团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上揭橥了题为“P38 MAPK inhibitor SB202190 preventing ferroptosis in the glutamate-induced retinal excitotoxicity glaucoma model”的研究论文。作者创造，谷氨酸愉快性毒性勾引RGCs发生铁去世亡，利用SB202190可以有效抑制铁去世亡，同时能一定程度上阻挡RGCs丢失。进一步研究证明，SB202190的这些浸染可能是通过调节铁去世亡通路中Gpx-4，SLC7A11,FTL和SAT1实现的。该文带来的启迪：抑制铁去世亡可能是实现青光眼RGCs保护的有效路子，SB202190是有潜力的视神经保护药物。冯乐蒙和王超为论文共同第一作者，宋伟涛副教授为论文通讯作者。
既往研究创造，谷氨酸可勾引铁去世亡。(4)这次研究中，谷氨酸愉快性毒性引起大鼠视网膜前体细胞中铁离子堆积、脂质过氧化物累积、MDA升高及GSH降落。电子显微镜下不雅观察到谷氨酸浸染下，线粒体双层膜构造密度增加、线粒体嵴减少以及线粒体外膜分裂。这些结果均提示，谷氨酸可勾引大鼠视网膜前体细胞铁去世亡（图一）。铁去世亡受多种旗子暗记通路调节，上游分子机制非常繁芜。SLC7A11/GSH/GPX4通路是细胞内抵御铁去世亡的最紧张抗氧化系统。SLC7A11，是胱氨酸/谷氨酸转运蛋白，可将胱氨酸转运至细胞内，并将其氧化成半胱氨酸来催化合成GSH。(8)GSH是GPX-4打消脂质活性氧的必要因子。(9, 10) SLC7A11升高可通过影响GPX4活性抑制铁去世亡发生。与先前的宣布同等，在宋伟涛等的中创造，SB202190通过调节SLC7A11/GSH/GPX4旗子暗记通路减少R28细胞中的脂质ROS积累，抑制铁去世亡（图二）。FTL是细胞内铁储存蛋白，该蛋白下调会导致细胞内铁稳态失落衡，加速铁去世亡发生。(11)本研究中SB202190上调了FTL的表达，降落细胞内游离的二价铁离子，一定程度上抑制了铁去世亡。SAT1是多胺代谢的主要调节剂，其活化可勾引脂质过氧化，触发ROS引起的铁去世亡。(12, 13)在这里，我们创造SB202190可以有效抑制谷氨酸引起的SAT1高表达。这进一步表明SB202190通过调节脂质过氧化在铁去世亡的干预中发挥了一定浸染（图三）。既往研究中，谷氨酸愉快性毒性可引起RGCs减少，和视网膜神经节细胞复合体 (retinal ganglion cell body complex, GCC) 变薄。(14)在该研究中创造，SB202190可以阻挡RGCs的丢失，GCC变薄以及视网膜功能的损失（图四）。上述结果解释，SB202190具有缓解视网膜愉快性毒性的浸染，且起浸染与抑制铁去世亡有关。
总之SB202190是有潜力的青光眼视神经保护因子。通过抑制p38 MAPK，玻璃体腔内注射SB202190可以调节铁去世亡干系蛋白，在一定程度上阻挡谷氨酸引起的视网膜损伤和视功能损失。当然该研究也存在一定性局限性。研究仅基于谷氨酸愉快性毒性模型。只管这一模型已被广泛运用于青光眼神经保护研究，但单一模型不敷以充分仿照临床青光眼患者RGC丢失的病理和生理过程。为了全面剖析RGCs的铁去世亡和p38 MAPK抑制剂的治疗效果，有必要在未来的研究中纳入更多的青光眼动物模型。
图1 SB202190保护R28细胞系免受谷氨酸勾引的铁去世亡
图2 SB202190通过调节slc7a11/gsh/gpx4通路打消胞内脂质活性氧
图3 SB202190通过浸染于ftl 和sat1调节谷氨酸R28细胞模型中的铁去世亡
图4 SB202190减轻大鼠视网膜中NMDA勾引的损伤
原文链接：https://doi.org/10.4103/1673-5374.391193
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通讯作者宋伟涛副教授
择要：N-甲基-D-天冬氨酸愉快性神经毒性已被证实在青光眼中发挥主要浸染，且N-甲基-D-天冬氨酸可以勾引铁去世亡。p38 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路抑制剂SB202190是有潜力的铁去世亡抑制剂，其下贱分子p53等，被证明与铁去世亡干系。然而，在N-甲基-D-天冬氨酸愉快性毒性浸染下，视网膜神经节细胞中是否也发生了铁去世亡，以及抑制铁去世亡是否可减少N-甲基-D-天冬氨酸愉快性毒性引起的视网膜神经节细胞丢失，这些问题尚不明确。为理解N-甲基-D-天冬氨酸勾引的青光眼模型是否存在铁去世亡，并探索SB202190 保护视网膜神经节细胞的机制。实验建立了N-甲基-D-天冬氨酸勾引的R28细胞愉快毒性模型和N-甲基-D-天冬氨酸勾引的小鼠青光眼模型。体外实验创造N-甲基-D-天冬氨酸可勾引 R28 细胞中铁和过氧化脂质的积累，以及线粒体的形态变革；SB202190 可以抑制这些变革。N-甲基-D-天冬氨酸勾引p-p38 MAPK/p38 MAPK和SAT1表达水平升高，FTL，SLC7A11 和 GPX4 表达水平低落。SB202190 抑制了N-甲基-D-天冬氨酸勾引的铁去世亡干系蛋白的表达。体内实验显示，SB202190 减轻了N-甲基-D-天冬氨酸勾引的大鼠视网膜神经节细胞损伤，改进视功能。以上结果解释，SB202190可以有效抑制青光眼铁去世亡，同时能一定程度上减轻视网膜神经节细胞丢失，其浸染可能是通过调节铁去世亡通路中Gpx-4，SLC7A11,FTL和SAT1实现的。解释抑制铁去世亡是实现青光眼视网膜神经节细胞保护的有效路子，SB202190是有潜力的视神经保护药物。
文章来源：Feng L, Wang C, Zhang C, Zhang W, Zhu W, He Y, Xia Z, Song W (2024) p38 MAPK inhibitor SB202190 suppresses ferroptosis in the glutamate-induced retinal excitotoxicity glaucoma model. Neural Regen Res 19(10):2299-2309.
