今年的6月3日是生物物理学家盖欧尔格 冯 贝凯希(Georg von Békésy)诞辰125周年，他因对内耳耳蜗感知声音的机制的研究，提出全新的行波理论（traveling wave）被付与了诺贝尔生理学或医学奖，为后续发明人工耳蜗奠定了根本。两天后，耳科领域涌现了一则爆炸性的新闻。
6月5日，学术顶刊《自然医学》（Nature Medicine）揭橥了环球首次利用基因治疗药物，治愈双侧先天性耳聋的临床试验结果，5名聋哑患儿的双耳听力均得到明显规复，均匀年事仅为4.1岁。
这项基因治疗临床试验，是由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院（上海市五官科医院）教授舒易来和李华伟团队领衔，联合哈佛大学医学院教授陈正一等共同完成，产品则联合上海鼎新基因科技有限公司研发，这首创了环球耳聋基因治疗的先河。
其结果也被顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）揭橥在2024年1月25日的学术正刊上，并当选为封面导读，得到《柳叶刀》杂志同期点评，被国际同行称为“耳聋治疗的范式转变”“标志着基因治疗听觉障碍乃至更广泛疾病的新时期开启”。
基因疗法，让治愈耳聋不再是梦想
这并非该团队第一次揭橥打破性的研究成果。
从2022年12月的环球第一例患者开始，舒易来团队就采取基因置换的办法，填补患者毛病的耳畸蛋白（OTOF），显著改进了OTOF遗传性耳聋患者的听觉。经由治疗，患儿在听力和措辞功能上取得了显著进步。从原来无法感知鞭炮炸裂的巨响，到如今不仅能够正常进行日常对话，还能在音乐伴奏下翩翩起舞。
之前，人工耳蜗移植手术是听力损失丢失患者的唯一治疗手段。但是，人工耳蜗在繁芜环境中言语的识别会显著低落，并且，昂贵的设备和手术用度和频繁充电的繁琐掩护都成了实现人工耳蜗进一步遍及的障碍。但若不治疗，听力的丢失又可能影响大脑的发育。听觉障碍儿童可能涌现互换困难、反应迟缓、把稳力不集中等症状。这些症状可能会影响他们的认知能力、社交能力和学业表现，进而影响孩子智力发展的全面性。
然而，基因疗法改变了这统统。
目前，AAV已成为基因治疗的首选递送载体，但AAV由于其载体包装容量限定，无法包装otoferlin这样的大基因，放到分子疗法的通报载体中。这样的困境就像一张图纸无法画下屋子所有的内部构造。这让舒易来团队其实犯愁。
科研与临床碰撞，打开新天下
2021年，上海鼎新基因科技有限公司（以下简称：鼎新基因）加入舒易来团队互助，共同磋商AAV基因治疗在耳科领域的运用。在这项互助中，医院卖力设计鼠源OTOF的载体，企业则卖力设计人源OTOF的载体。
这既是科研与临床的一次碰撞互助，也是高效推进产学研医转化的一次考试测验。
只管这是一项全新的、更高的寻衅，在临床开拓过程中要面临成药性、有效性和安全性问题，项目面临外部国际竞争仍旧很激烈。像Sensorion、Akouos和Decibel Therapeutics这几家公司，也已嗅到了商机，都在进行该靶点的基因治疗药物开拓。
实在，就基因治疗的研发能力而言，我国并不逊色。但由于临床试验申请（IND）须要非常翔实的研究资料，又涉及繁芜的审核流程，会显著提高药物前沿领域研发项目的用度和韶光的不愿定性，敢于寻衅这一前沿领域的药物开拓企业并不多。2022年6月，RRG-003临床试验得到复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的伦理批准，这大大加快了科研转化临床的速率，并于2022年12月完成天下首例患儿治疗。
“这项打破性的成功，也让鼎新基因成为海内少数节制AAV双载体递送技能的公司。但周睿坦言，“自主研发很主要，但商业化的残酷让我们也要考虑生存问题。”
周睿敏锐地捕捉到，CGT基因赛道拥挤差异化竞争不充分，市场变现还须要商业化过程。2023年11月，RRG-003得到美国FDA罕见儿科疾病认定和孤儿药认定。
“现在大家面临的问题是如何活下去”礼来公司、再生元等MNC巨子都正在通过收购的办法布局OTOF基因疗法。“不能只想着面前的这一步，要想好三步，乃至更远。”作为创立于2020年的新晋创新公司，周睿坦言，“现在大家面临的问题是如何活下去。”“罕见病药物研发目前的产出投入比很低，须要很长的回馈周期。”
因此，鼎新积极发挥基因疗法“低剂量单次给药、长期获益”的上风，将产品管线向着需求量不断递增的眼科和代谢等领域扩展。
根据干系统计，2040年环球AMD患者数量估量将达2.88亿例。我国70岁以上人群AMD的患病率为20.2%。在周睿看来，巨大的患者人群让将来的药物更随意马虎定价和售卖。得到的收益将来不仅可以反哺自身研发的巨额投入，还可以向国际社会打响中国医药创新品牌和企业核心IP。
科研转化，把有限的资源投入到“硬”科技上
考虑到患者是未成年的孩子，不同于耳后切开给药会留下永久的伤疤的办法，舒易来和鼎新基因带领团队自主研发了一款利用内窥镜的微创注射设备，通过外耳道入路，在患者圆窗膜上打个眇小的小孔，将微量的药物精准注射到耳蜗内，治疗后从外不雅观上看不到任何疤痕。
“我们希望从患者的角度出发，像舒易来这样的医术博识的专家很难找，未来也将考试测验与手术机器人互助。”周睿与舒易来的想法不谋而合。
在周睿看来，要将研究成果从实验室阶段推向工业化生产，最难的是医学转化和标准化生产。“制药过程必须追求百分之百的稳定性。”
轻舟要过万重山，得把有限的资源投入到“硬”科技上，“我们关注到上海积极支持科技前沿临床研究项目。”鼎新基因选择将研发中央建在上海。周睿说，“上海拥有与波士顿、纽约、旧金山媲美的医疗资源和创新环境，是投入前沿科技研发的最佳选择。同时，还有和元生物等浩瀚CRO/CDMO企业为产品的家当化落地做支撑。”
作为创业者，周睿很清楚每一步选择的主要性。“我们乐意与舒易来这样有梦想科研专家携手搭建转化医学的桥梁，打造出具有市场竞争力的产品，让高不可攀的基因疗法，飞入平凡百姓家。”（李俊）
来源： 上海科技
